WellCareMedicalCentre.com

Antiretrovirale og ikke kun:. Alle terapier for AIDS

Der er sket betydelige og spændende skridt i behandlingen af ​​hiv i de sidste to år. Dette har gjort det muligt, at denne forbedring kan sammenfattes i følgende punkter:

  • en bedre forståelse af patogenesen af ​​skaden HIV produkter
  • evnen til at bestemme den virale belastning, og dermed have en direkte parameter for den faktiske replikation viral;
  • tilgængeligheden af ​​nye lægemidler med kraftig antiretroviral aktivitet.
  • forståelse for behovet for at bruge terapeutiske kombinationer med flere stoffer samtidigt

verdenskonferencen om hiv-infektion blev afholdt i Vancouver, Canada, 1996 er blevet en milepæl i historien om sygdommen, fordi der for første gang blev vist resultaterne af nye terapeutiske kombinationer, og for første gang du kom til hypotesen muligheden for at udrydde infektionen. Mottoet tegnet af dr. David Ho, "Hit Early, Hit Hard", har radikalt ændret den terapeutiske holdning til infektion, hvilket førte til terapi, der begyndte tidligere end det var sket tidligere. Begrundelsen for denne strategi er at starte så hurtigt som muligt terapi til at blokere virusreplikation når immunsystemet er mere effektiv og dermed i stand til at komme sig helt sine funktioner, og før de opstår mutationer i det virale befolkning kan . fremkalde resistens på terapien selv
i klinisk praksis denne teori kolliderer med andre aspekter:

  • den vanskelige tolerabilitet af lægemidler, som kan forårsage bivirkninger, der kræver suspension og som kræver en betydelig indsats på den del af patienten at overholde de doser og metoder til rekruttering
  • den mulige forekomst af modstand, i stand til at ophæve den tilsigtede virkning virkningen af ​​lægemidler
  • den vanskelige penetrering af lægemidler i forskellige distrikter i organismen, de såkaldte helligdomme, som derfor ikke kan angribes.

Af disse årsager antages det, at udryddelsen af ​​infektionen ikke er mulig med de værktøjer, der for øjeblikket er tilgængelige, mens det menes, at et opnåeligt mål kan være at kronisere infektionen, det vil sige at stoppe dens evolution på ubestemt tid. Med henblik herpå er det også hensigtsmæssigt at overveje, hvilke behandlingsmuligheder der kan være nyttige i den anden foranstaltning, dvs. efter en eventuel mangel på den oprindelige dosis, før en antiretroviral behandling påbegyndes. Af denne grund, mange forfattere foretrækker i dag starter en behandling med en såkaldt regime protease-besparende, nemlig "saver af protease" hæmmere: denne fremgangsmåde består i behandling med en forening, der indeholder en NNRTI stedet for en IP, for at forbedre den patientefterlevelse (større tolerance og færre bivirkninger af NNRTI'er respekterer til IP), mens opretholde effektiviteten af ​​IP i tilfælde af en mulig behandlingssvigt.
Denne terapeutiske strategi understøttes af kliniske undersøgelser, som har sammenlignet regimer Indinavir ( en proteaseinhibitor) med lignende ordninger baseret på non-nukleosid revers transkriptase-inhibitorer, såsom nevirapin (Studio Atlantic) eller efavirenz (DuPont Study 006). En lignende undersøgelse, NAC Studio 3005, men har sammenlignet en kombination af tre RTI med abacavir ordningen indeholder Indinavir, demonstrerer igen en sammenlignelig effektivitet.
er i øjeblikket tilgængelig i italienske 11 antiretrovirale lægemidler, der tilhører tre forskellige farmakologiske klasser, hver med en anden virkningsmekanisme. Alle disse stoffer er ikke i stand til at dræbe virussen, men de virker ved at blokere replikationen. Sådanne lægemidler er derfor i øjeblikket ikke helbredende, og patienter i behandling, selv om de har en umålelig virusmængde i blodet, dog altid skal betragtes som potentielt infektiøse.

Nucleosidinhibitorer af revers transkriptase (RTI)

Lægemidler, der tilhører denne klasse, var de første, der blev anvendt til behandling af HIV-infektion; stamfader disse faktum, Zidovudine (AZT), har været anvendt siden 1987. Resultaterne, der blev opnået, de var imidlertid kun forbigående, og dette skyldtes det faktum, at dets anvendelse i monoterapi hurtigt forårsagede indtræden af ​​resistens.
Virkningsmekanisme: Disse lægemidler er i stand til at inhibere replikationsprocessen af ​​viruset ved at blokere transkriptionen af ​​viralt RNA i proviralt DNA; de virker ved at erstatte de nitrogenholdige baser under transkription, således at det nydannede provirale DNA er ufuldstændigt og derfor ikke kan stamme fra nye virale partikler. Tabellen nedenfor viser RTI øjeblikket registreret i Italien narkotika
Fordele og ulemper ved genotypisk modstand test

Test genotypiske
Fordele Ulemper
-. Relativt enkel at udføre
- Findes overalt
- Hurtig respons
- giver dig mulighed for at opdage "sentinel" mutationer, før de forårsager ændringer i fænotypen
- det detekterer tilstedeværelsen af ​​mindre virale varianter
- fortolkning kræver forudgående kendskab til mutationer, der forårsager modstand
- kan ikke bestemme virkningen af ​​mutationerne på viral fænotype

inhibitorer non-nukleosid revers transkriptase af (NNRTI)

Denne klasse af lægemidler blev opdaget omkring 10 år siden, men den deres udvikling blev hæmmet af de dårlige resultater, der er opnået fra anvendelse i monoterapi, som førte til den hurtige udvikling af resistens
virkningsmekanisme:. selv dem, såsom narkotika fra den foregående klasse, hæmmes tyre revers transkriptase, men virker gennem en anden mekanisme: de binder direkte til det aktive sted på enzymet, blokere virkningen finder sted, og således forhindrer dannelsen af ​​proviralt DNA
I Italien er i øjeblikket registreret to lægemidler tilhører denne. klasse. Disse lægemidler har en god biotilgængelighed og lang halveringstid, så det kan indgives én gang eller to gange om dagen.

proteaseinhibitorer (PI)

er de lægemidler, der har radikalt ændret virkningen af ​​antiretroviral behandling, er kendetegnet ved en kraftig blokerende virkning af virusreplikation
virkningsmekanisme:. disse lægemidler virker i den sidste fase af HIV replikative cyklus, inhibering af virale protease, et enzym, der tillader modning af nye virale partikler gør dem smitsomme igen. De foreliggende proteasehæmmere er anført her.
Hovedårsagen til behandlingens manglende virkning skyldes indledningen af ​​lægemiddelresistens; dette sker, når virussen gennemgår mutationer i sin genetiske struktur, der gør det muligt at "undslippe" fra stoffets handling. Idet mutationerne forekommer under replikation, er det klart, at deres indtræden er en direkte følge af en ufuldstændig undertrykkelse af viral aktivitet, der forekommer for eksempel i tilfælde af forkert antagelse af terapi eller utilstrækkelig samme.
For at reducere risikoen for at dette sker er væsentlige to faktorer:

  • bruge flere lægemidler i kombination mellem dem;
  • optimere patientens overholdelse terapi

behandling med multiple lægemidler

anvendelsen af ​​en terapi. kombination med forskellige lægemidler muliggør virusset at angribe fra alle sider, hvilket således reducerer muligheden for, at dette kan undergå mutationer og således udvikle resistens.

forskellige undersøgelser har fremhævet de forskellige kliniske og virologiske effekt af monoterapi sammenlignet med anvendelsen mindst 2 eller 3 lægemidler. Den første undersøgelse, der viste overlegenheden af ​​triple terapi var ACTG 320; Denne undersøgelse viste, at kombinationen AZT-3TC-IDV er meget mere effektiv end AZT-3TC alene til at undertrykke viral replikation, selv hos patienter i fremskredne infektionsstadier.

For at uddybe Se mere: Myterne om hiv

Overholdelse af behandling

Overholdelse af behandling, det vil sige, den konstante indtagelse og regelmæssig behandling, er det vigtigt for et vellykket resultat af det samme. En tilstrækkelig virologisk succes kræver overholdelse af behandlingen mere end 90%
Overholdelsen terapi afhænger af forskellige faktorer:.
Overholdelse: behandlingsregimer Kombinationsbehandling involverer antagelse af flere tabletter om dagen (endnu mere end 15!), men frem for alt kræver særlig opmærksomhed på administrationsmetoderne; Faktisk bør tages hvert lægemiddel på faste tidspunkter er omhyggelig med ikke at springe doser og også sikker på at blive taget på en fuld mave og andre faste
Length:. behandling bør fortsættes i det uendelige, så patienten antiretroviral behandling bør betragtes som en kronisk patient, som hele tiden skal tage stoffer for at forlænge overlevelsen. Behandlingsophør involverer faktum uvægerligt genoptagelsen af ​​viral replikation og derfor progressionen
toksicitet:. den største hindring for tilslutning til terapi i længere perioder er imidlertid toksiciteten af ​​lægemidlerne, som kan forårsage forskellige bivirkninger, der kan kræve suspension af behandlingen, selv i tilstedeværelsen af ​​en klinisk fordel. I et sådant tilfælde skal det holdes for øje en generel regel: i tilfælde af intolerance eller toksicitet er altid bedre at suspendere al terapi i stedet påtage sig de reducerede doser medicin . Dette faktum, som allerede er set tidligere, kunne fremme forekomsten af ​​resistens .

Resistance Test

Problemet med resistens er derfor den væsentligste årsag til svigt af antiretroviral behandling . Hos patienter, som ikke har haft effekt terapi ville derfor vigtigt at have evnen til at bestemme præcis, hvad narkotika virussen er blevet resistente.
undergår i øjeblikket eksperimenterende brug to forskellige typer af test til bestemmelse af modstanden af ​​' HIV til antiretrovirale lægemidler. Disse test, endnu ikke officielt godkendt af FDA, når de anvendes korrekt i nogle tilfælde er i stand til at forbedre effektiviteten af ​​behandlingen.
IAS retningslinjer for maj 2000 peger på behovet for en udholdenhedsprøve i følgende situationer:

  • i valget af en terapeutisk kur, når tidligere behandlinger er mislykkedes, og mere generelt ved enhver lejlighed er det nødvendigt at ændre en terapi
  • i valget af den oprindelige behandlingsforskrift, især når der er mistanke om, at patienten er inficeret med en virus, der allerede resistent;
  • hos gravide kvinder

to forskellige typer af modstand tests er tilgængelige i øjeblikket:. undersøgelsen genotypiske og fænotypiske test
genotypisk test:
HIV-genomet, det virale RNA, udgøres af adskillige gener, som hver især er på sin side udgøres af en specifik sekvens af nukleotider. Modifikationer af denne sekvens kaldes mutationer. Mutationer ved størrelsen af ​​gener, der koder for produktionen af ​​enzymer ansvarlige for viral replikation, revers transkriptase (RT) og protease (PR), kan forårsage resistens over for lægemidler, der er målrettet disse enzymer (RTI og NNRTI for første, inhibitorer proteaser for den anden). De genotypiske tests er designet til at bestemme tilstedeværelsen af ​​variationer nukleotidsekvensdata i disse gener, og er baseret på genamplifikationsteknikker (PCR) også anvendes til bestemmelse af virusmængde.
I tabellen nedenfor fordele og samlet . ulemperne ved denne test

test genotypiske
Fordele ulemper
- Relativt enkel at udføre
- Tilgængelig overalt
- Hurtig respons
- gør det muligt at påvise mutationer "sentinel" før de forårsager ændringer i fænotypen
- Det detekterer tilstedeværelsen af ​​mindre virale varianter
- Fortolkningen kræver forudgående kendskab til de mutationer, der forårsager modstand
- kan ikke bestemme virkningen af ​​mutationerne på viral fænotype

Gyldigheden af ​​denne metode det er blevet demonstreret ved to store undersøgelser, den GART og VIRADAPT, hvor patienter, som ikke en behandling indeholdende en proteaseinhibitor blev randomiseret til at modificere terapi eller ifølge angivelserne af en genotypisk test, eller ifølge de sædvanlige kliniske indikationer. I begge studier blev der observeret et bedre mønster i gruppen af ​​patienter, der havde modificeret terapien på basis af genotypisk test. Hos disse patienter blev også HIV-RNA reduceres i højere grad
fænotypisk test:.
Denne test er i stand til at teste effektiviteten af ​​lægemidler direkte til virus dyrket i laboratoriet, hvor de var "transplanteret" RT og PR gener af patientens virus. Denne test er imidlertid meget længere og mere kompliceret at udføre, men giver i teorien resultater tættere på virkeligheden, og er i stand til at bestemme tilstedeværelsen af ​​en modstand til en bestemt stof, selv om det endnu ikke er kendt den særlige mutation, der inducerer resistens .
nedenstående tabel opsummerer de fordele og ulemper ved fænotypisk test

test fænotypiske
fordele ulemper
-. giver dig mulighed for at opdage effekten af ​​mutationerne, der er forbundet med
- det giver data om krydsresistens mellem de forskellige stoffer
- det detekterer tilstedeværelsen af ​​mindre varianter
- og 'dyrt og tidskrævende at udføre
- kompleksiteten begrænser dens ydeevne nogle få specialiserede laboratorier
- lang tid

3001 VIRA undersøgelsen blev udført med de kriterier, der tidligere er nævnt, ved hjælp af den fænotypiske snarere end hvad genotypiske tests, og også i dette tilfælde har vi opnået de bedste resultater hos patienter, der havde ændret terapi på ba hvis testen.
Hvad stadig begrænser omfattende brug af disse metoder er manglen på en sikker og standardiseret fortolkning af resultaterne.
Et forsøg på at give en støtte til klinikeren for fortolkningen af ​​genotypiske test er konstruktionen af den såkaldte Virtual Phenotype , realiseret af VIRCO , Belgien. Denne metode skal give mulighed for at forudsige den virale fænotype på basis af en stor relationel database, hvori genotypen og fænotypen på over 100.000 patienter er blevet registreret, og begge test er blevet udført. Pålideligheden, som denne virtuelle Fænotype afspejler den faktiske patientens fænotype skal være 80% til over 95%, afhængigt af typen af ​​forsøgsmedicinen.

Niveau overvågning af lægemidler i blodet

Den dosering af den mængde lægemiddel til stede i blodet skal anvendes til at optimere dosis, der skal indgives til hver patient, som eventuelle forskelle i absorption og fordeling af lægemidlet fra person til person kunne påvirke effektiviteten af ​​behandlingen. I klinisk praksis er det endnu ikke klart, om denne type måling kan føre til reelle fordele. En nylig undersøgelse analyserede den potentielle nytte af denne overvågning for de forskellige klasser af lægemidler: RTI er ikke ideelle kandidater på grund af vanskeligheder (og omkostninger), der mødes for at måle de aktive metabolitter af disse lægemidler, som er intracellulære nukleosider ; NNRTI'er har en lang halveringstid, så overvågning af plasmaniveau synes at være overflødig; IP i stedet fremstå som ideelle kandidater til udførelsen af ​​denne undersøgelse, fordi deres koncentrationer er ofte variabel og dette direkte påvirker effektiviteten af ​​behandlingen.
I øjeblikket brugen af ​​denne overvågning metode bruges af højt specialiserede laboratorier kun i forbindelse med kontrollerede kliniske forsøg.

Se Også